ESTUDOS DE ESTABILIDADE IMPACTAM A INDÚSTRIA DE MEDICAMENTOS




POR EGLE LEONARDI


Você pode assegurar que a qualidade que o medicamento apresenta ao sair da linha de produção é a mesma apresentada no momento da dispensação? A resposta a esta pergunta é SIM...só que em termos! Isso depende dos estudos de estabilidade de medicamentos e insumos farmacêuticos ativos (IFA), que são desenvolvidos para garantir que os medicamentos mantenham a qualidade, eficácia e segurança ao longo de todo o seu prazo de validade. Esse tema impacta diretamente a indústria.


É fundamental salientar que, sem os estudos de estabilidade, um medicamento que foi produzido dentro dos mais rigorosos padrões, passa a não oferecer garantia. Esse consenso é mundial, tanto para registro de um medicamento como para mudanças pós-registro que tenham impacto na sua estabilidade.


No Brasil há duas normas em vigor que regem diretamente os estudos de estabilidade: RE 01/2005 (trata dos estudos de estabilidade para o produto acabado) e a RDC 45/2012 (para insumos farmacêuticos ativos).


A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) passou a ser membro da International Conference on Harmonization (ICH), em novembro de 2016. Com isso, surgiu a necessidade de adequação da normativa local às expectativas internacionais. Assim, a Anvisa publicou, em 28 de dezembro de 2017, a Consulta Pública (CP) 453, com o objetivo de adequar as normativas existentes e os procedimentos nacionais às práticas mundiais.


O prazo de contribuições para a CP 453 se encerrou em abril de 2018, após várias discussões, inclusive presenciais. Até o momento não há uma data para o lançamento de Resolução relativa ao tema, mas a previsão é que isso ocorra até o final deste ano.

“A CP 453 é mais uma proposta de alteração de legislação da Anvisa que torna evidente as mudanças que o órgão regulador vem sofrendo nesses últimos anos. Antes mesmo de fazer parte do ICH, a Agência alterou significativamente a exigência no registro e na qualidade dos produtos farmacêuticos, e após fazer parte do grupo, as mudanças se tornaram mais evidentes”, fala o diretor do Ephar Instituto Analítico, Poatã Casonato.


GARANTIA FUNDAMENTAL


De acordo com o professor do Ephar e especialista em Suporte Analítico da Brainfarma, Renato Cesar de Souza, o estudo de estabilidade é uma das avaliações mais importantes de qualidade do produto na indústria farmacêutica. É por meio do estudo de estabilidade que se garante que as características de qualidade obtidas na fase inicial de desenvolvimento se mantêm no período de prateleira e de uso do medicamento. “Essa nova proposta de legislação, visto que ainda não se tornou vigente, indica alterações significativas em relação às resoluções que atualmente tratam desse assunto, como a RE 01/2005 e a RDC 45/2012”, relembra ele.


Essa proposta de nova resolução vem com mudanças que aumentam a capacidade da empresa de compreender o que o órgão regulador espera com relação aos estudos de estabilidade. Além disso, fica clara a necessidade de avaliar, de forma mais crítica, os resultados obtidos no estudo, por meio de ferramentas estatísticas, que garantam a qualidade do produto durante todo o seu tempo de vida. Também é possível identificar a integração dessa resolução com outras, como a RDC 166/2017 de validação de metodologia analítica.


“De forma geral, a Anvisa propõem uma resolução mais harmonizada com os guias internacionais, mais clara para a indústria farmacêutica e mais exigente com a qualidade de avaliação dos estudos de estabilidade do produto”, destaca Souza.


A professora nos cursos sobre a CP 453, ministrados pelo Ephar, e especialista em Assuntos Regulatórios na Eurofarma, Vanessa Rodrigues, afirma que a norma traz muitas informações que eram ausentes anteriormente do ponto de vista operacional, mas que já estavam sendo cobradas pela Anvisa quando da apresentação de dados de estabilidade dos medicamentos e dos insumos ativos: “Posso citar a condução de estudos de estabilidade em uso, avaliação estatística dos dados para definição de prazo de validade provisório, definição do conceito de alteração significativa dos resultados, entre outros. Essa maior clareza vai ajudar as empresas a entregar os dados da forma como a Agência já havia solicitando reativamente”.


ANVISA x FDA


Existem várias diferenças entre a Anvisa e FDA, mas quem trabalha na área regulatória do Brasil, e conhece a estrutura do FDA, nota que a principal divergência é a forma como o sistema jurídico legal é estruturado, e isso reflete na maneira como as normativas são escritas localmente. O FDA estabelece guias, que a empresa pode ou não seguir. Tais guias não têm efeito legal.


“No Brasil a estrutura sanitária é pautada em normativas legais como leis, portarias, resoluções, notas técnicas. Todas elas têm efeito legal e seu não cumprimento pode ensejar um processo jurídico”, lembra Vanessa. Essa diferença faz com que haja menos espaço para justificativas, embora a Anvisa venha fazendo um esforço inclusive para legalizar a possibilidade de justificar o não cumprimento de normativas por meio de discussão técnica embasada. Entretanto, esse fato faz com que as normativas nacionais sejam muito mais detalhadas que um guia do FDA ou de outra agência altamente regulada.


Para Vanessa, a necessidade de prever os cenários por essa estrutura jurídica interfere muito na forma como a normativa é escrita localmente. “Especificamente para a CP 453, há uma série de orientações detalhadas que não constam nos guias internacionais, como por exemplo, o esquema para condução do estudo de estabilidade em uso, detalhamento sobre prazo de validade e reteste de IFAs, entre outros aspectos”, comenta Vanessa, que acrescenta dizendo que, por um lado isso traz clareza, por outro lado, acaba engessando as empresas caso não haja a previsibilidade expressa de aceitação de justificativas para o não seguimento de determinados aspectos da norma.


IMPACTOS PARA A INDÚSTRIA


Segundo Casonato, a exigência de estudos de estabilidade sempre existiu, o que fez com as indústrias já mensurassem esse impacto nos seus desenvolvimentos. “O impacto principal é a quantidade de estudos necessários. Para um desenvolvimento ou uma alteração simples, no mínimo, um lote de estabilidade deve ser iniciado. Em caso de registro ou de alterações maiores nos produtos, três lotes devem ser iniciados”, explica o executivo.


Já Vanessa acrescenta que a quantidade de testes de um estudo de estabilidade envolve, no mínimo, a avaliação de dissolução ou outro teste de performance, teor, produtos de degradação e controle microbiológico. Outros testes são aplicáveis dependendo da forma farmacêutica.


“Esses testes envolvem mão de obra especializada capaz de, não só realizar o estudo em si, mas também avaliar criticamente os resultados. Especialmente com a publicação da CP 453 e a necessidade de avaliação estatística dos resultados, cada vez mais se exige um analista que tenha senso crítico e consiga fazer uma análise laboratorial e dos dados gerados frente aos dados já existentes para o produto”, ressalta Vanessa.

Como é muito difícil conseguir essa mão de obra extremamente especializada, as indústrias acabam sentindo a necessidade premente de capacitação de seus funcionários, e isso pode ser feito por meio de cursos especializados no assunto, segundo o diretor do Ephar.


Souza concorda. “O investimento nas ferramentas adequadas e na mão de obra qualificada passa a ser obrigatório para atender às necessidades da legislação. Além disso, cada vez mais, se exige um olhar mais crítico nos resultados obtidos e uma boa integração entre as áreas de desenvolvimento analítico, validação de métodos, validação de processos, regulatórios etc. Isso é uma mudança cultural muito grande na forma de trabalho de muitas empresas”.


Outro impacto percebido é que, com o aumento dos tipos de estudos necessários, as indústrias requerem espaço físico para o armazenamento das amostras. Isso também acaba impactando bastante e, muitas vezes, exigindo a contratação de espaços terceirizados para o armazenamento das amostras, o que significa custo significativo.

“Ter um produto estável exige um processo produtivo adequado e robusto. Uma maior exigência de qualidade na avaliação dos estudos de estabilidade requer da empresa maior atenção a fatores do processo produtivo que podem afetar a estabilidade do produto e, consequentemente, elas passam a conhecer mais os seus processos e a controlá-los de forma mais eficaz - fatores que antes não eram levados em consideração”, comenta Souza.


Isso pode acarretar, em longo prazo, em redução de custos, menor número de lotes rejeitados no controle de qualidade e maior segurança para o consumidor, que, aliás, é o maior beneficiário desse processo. A CP 453 trouxe a necessidade de estudos que não estavam claramente definidos na normativa atual RE 01/2005 e que buscam, acima de tudo, a garantia da qualidade do produto que é disponibilizado à população.


ESSÊNCIA ESTÁ NO ICH


Vanessa afirma que é importante que as empresas já comecem a mensurar os impactos da aplicação da CP 453 em sua rotina, principalmente na quantidade de testes, na especialização da mão de obra, no espaço físico de armazenamento, no tempo para aplicação de solicitação de registro e no pós-registro de medicamentos.


“Essa CP 453, embora tenha ainda algumas particularidades, na essência traz o que o guia ICH já preconizava desde a década de 1990. Por ser membro do ICH, é obrigação da Anvisa seguir tal guia. Dessa forma, novidades como a avaliação estatística dos dados de estabilidade dificilmente não serão implementadas no Brasil - qualquer que seja a normativa publicada por resultado da discussão da CP 453”, reitera ela.


É fato que será necessária uma mudança de paradigma. A avaliação crítica dos resultados será um diferencial para conseguir registrar ou alterar registros de produtos, já que somente com essa avaliação será possível pleitear prazo de validade provisório, o que atualmente é automático.


CONHEÇA ALGUNS ESTUDOS


  • Cada estudo tem uma finalidade especifica, e são todos igualmente importantes. Eles são um conjunto necessário para demonstrar que o produto tem qualidade adequada para o mercado e para o paciente. É Vanessa Rodrigues quem descreve alguns deles.

  • O primeiro a ser realizado é o estudo de degradação forçada, que tem a finalidade de demonstrar que o método analítico utilizado para controle de qualidade e estabilidade do produto é adequado, ou seja, se houver degradação do produto o método é capaz de quantificá-lo de maneira adequada. Este estudo é a base para a condução de todos os demais. Sem a avaliação do método é impossível realizar qualquer estudo de estabilidade.

  • O estudo de estabilidade acelerada busca avaliar, por meio de condições mais críticas de temperatura e umidade, o comportamento do produto com a finalidade de simular um maior tempo de exposição. Tem também o intuito de avaliar o comportamento em condições de temperatura e umidade superiores às normalmente praticadas para o produto. Na etapa de registro ou pós-registro, quando não se tem ainda estudos completos, é essa ferramenta que auxilia na decisão para se definir um prazo de validade provisório para o medicamento ou o insumo farmacêutico ativo.

  • O estudo de longa duração tem o objetivo de simular o tempo de validade do produto no mercado. É ele quem confirma ou estende o prazo de validade do medicamento além do período provisório estabelecido pelo estudo acelerado.

  • O estudo de fotoestabilidade tem o objetivo de verificar se a embalagem do produto é adequada para a proteção contra a luz. Se um medicamento é sensível à luz, ou seja, se existe degradação com sua exposição, é necessário que a empresa desenvolva uma barreira física (embalagem) que o proteja dessa exposição. O estudo de fotoestabilidade tem essas duas funções: avaliar a sensibilidade do medicamento à exposição à luz (estudo com o medicamento fora da embalagem) e, se o medicamento for sensível à luz, comprovar que a embalagem é adequada para a proteção (estudo com o medicamento na embalagem proposta).

  • O estudo de estabilidade em uso tem a finalidade de simular o uso do medicamento em condições normais, demonstrando que ele resiste com qualidade ao uso conforme descrito em bula.

  • O estudo de estabilidade de acompanhamento tem o objetivo de, como o próprio nome diz, acompanhar o produto para verificar se ele se mantém nas condições estudadas.


ARCABOUÇO REGULATÓRIO NACIONAL

  • RE 01/2005 – Estabilidade de medicamentos

  • RDC 45/2012 – Estabilidade de insumos

  • RDC 53/2015 – Estudos de degradação forçada de medicamentos

  • Guia 04/2015 – Guia complementar da RDC 53/2015

  • RDC 166/2017 – Validação de métodos analíticos

  • CP 453/2017 – Proposta de revisão das normativas de estabilidade

  • Proposta de Guia Complementar da CP 453/2017

  • Guia 14/2018 – Proposta de Guia para estudos de dissolução

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